1. PENDAHULUAN
Ada beberapa hal yang menarik minat para dokter ahli penyakit dalam/anak untuk lebih mendalami DBD, yaitu :
1. Kompleksitas dari penyakit DBD yang memerlukan penguasan ilmu yang baik dan disiplin ilmu yang berada di bagian penyakit dalam ataupun baian kesehatan anak.
2. Masih tingginya kasus DBD di Indonesia, terutama pada saat – saat epidemic.
3. Masih belum jelasnya patogenesis, dan terapi DBD, sehingga masih terbuka kemungkinan untuk penelitian lebih lanjut dan sekaligus dapat pula memberikan peluang keragu – raguan dalam melakukan terapi.
Dilain pihak, para penentu kebijaksanaan kesehataan di negeri ini (DepKes RI) juga dipaksa untuk memberikan perhatian berlebih terhadap DBD ini. Masih tingginya kasus DBD dengan akibat tingginya jumlah kematian(walaupun secara prosentasikecil, hanya 1,9 %) membuat para penentu kebijaksanaan tersebut perlu membuat strategi – strategi penanggulangan DBD. Salah satunya adalah membuat ptrotokol terapi DBD. Sehingga diharapkan angka kematian dapat ditekan lagi, sekaligus mengurangi keresahan masyarakat serta keresahan atau keraguan dokter dalam memberika terapi. Bahkan untuk lebih memantapkan para dokter, perlu diberikan training 3 hari untuk mendiskusikan DBD dan protokol DBD tersebut.
Masalahnya adalah bagi para dokter yang terlalu banyak membaca DBD keresahan dan keraguan akan terapi DBD tidaklah teratasi dengan training tersebut. Malah menjadi lebih ragu dan lebih resah lagi. Terebih – lebih melihat kenyataan bahwa jumlah mereka tidaklah kecil. Kemana mereka akan bertanya? Apakah cukup bagi mereka dengan menunjukan buku protokol DBD apabila timbul pertanyaan dari masyarakat ?
Berdasarkan alasan itulah, maka saya memberanikan diri untuk membuat tulisan ini dan mengirimkannya ke Instansi yang berwenang serta orang – orang yang saya anggap pakar DBD. Sehingga diharapkan dapat terjadi diskusi terbuka untuk lebih memantapkan kita semua dalam maslah DBD ini.
II. PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI DBD
Secara garis besar dua teori yang dianggap merupakan patogenesis DBD sampai dengan saat ini :
a. Teori Virulensi Virus
b. Teori Imunopatologi dengan makanismesecondary heterologous infection atau dengan mekanisme infection enhancing antibody. Sedangkan teori – teori lain seperti endotoksin. Teori apoptosis, teori mediator, teori antigen antibody kompleks, teori trombosit endotel menunjukan dasar –dasar patofisiologi DBD yang disebabkan oleh karena teori virulensi (apabila dia percaya teori virulensi) atau teori infection enhancing antibody (kalau dia percaya teori tersebut). Semua dasar patofisiologi tersebut sdapat saja terjadi. Tetapi ada sedikit keberatanpada teoriendotoksin berdasarkan alasan – alasan sebagai berikut :
1. Teori Endotoksin tidak dapat dipakai untuk menerangkan patofisiologi DBD biasa n/ DBD tanpa syok / DBD tanpa kerusakan usus
2. Sebagian besar endotoksin secara teori seharusnya dapat dikurangi efeknya disirkulasi. Hal ini karena sebagian besar endotoksin akan diikat oleh plasma protein seperti transferin, ADP dan plasma protein lain. Jadi menyatakan bahwa permeabilitas kapiler yang meningkat disebabkan oleh adanya endotoksin pada dinding kapiler tersebut perlulah dipertanyakan. Sehingga belum tentu endotoksin tersebut yang menyebabkan timbulnya aktifitas makrofag (naiknya TNF, IL1) dan mengaktifkan limpositT (IL6). Kemungkinan besar penghancuran kompleks limun di dinding sirkulasilah yang menyebabkan terjadinya hal tersebut.
Dengan alasan itu pula kita tidak dapat menyatakan bahwa perdarahan akan lebih berat terjadi pada pasien – pasien dengan kadar endotoksin yang tinggi atau dapat pula dikatakan kadar endotoksin yang meningkat pada syok belum tentu mempunyai makna Sebagai bahan perbandingan, di RSCM pernah dibuktikan bahwa angka mortalitas dan saat morbiditas tidak berbeda bermakna pada pasien kanker dengan sepsis dsan endotoksin yang tinggi apabila dibandingkan dngan pasien kanker dengan sepsis dan kadar endotoksin yang rendah .
Kembali kepada dua patogenis di atas yaitu teori virulensi virus dan teori secondary heterologous infection. Pada saat ini sebagian besar ahli DBD telah menolak teori virulensi virus ini. Hal ini berdasarkan tidak dapatnya teori virulensi menjawab pertanyaan kenapa pada orang – orang dengan status gizi buruk, gejala klinik DBD yang terjadi justru ringan. Hampir tidak pernah ditemukan pasien DBD yang dirawat dengan umur >45 tahun. Pada umumnya, infeksi sekunder oleh virus dengue yang dianggap tidak ganas ( Dengue 1,2,4) memberikan gejala klinik yang lebih berat jika dibandingkan dengan infeksi primer dari virus dengue yang dianggap ganas ( virus dengue 3). Penekanan pembentukan antibodi dengan memberikan steroid dosis imunorepresifpada pasien – pasien DBD dan demam <5 hari memberikan hasil yang bermakna (P < 0,05 / 100%). Dan secara perhitungan diatas kertas (Likelihood Ratio) akan memberikan hasil yang sama apabila diberikan kepada sampel yang lebih besar (P = 0,01850).
Sedangkan teori secondary heterologous inection atau infection enhancing antibody tidak dapat menerangkan kenapa terjadi gejala klinik pada orang – orang yang hanya membentuk IgM saja pada antibodinya atau pada orang – orang dengan infeksi primer. Sebab pada kepustakaan disebutkan antibodi non-neutralizing yang menyebabkan sakit itu adalah IgG. Kasus DBD dengan IgM ini banyak ditemukan pada – orang Eropa. Amerika dan Australia. Atau teori secondary heterologous ini tidak dapat menerangkan kenapa DBD terutama terdapat di Asia Tenggara dan pasifik Barat. Atau kenapa pada orang – orang di suatu daerah pegunungan tertentu yang banyak nyamuk Aedes aegyptinya tidak terkena DBD.
Oleh karena itu, Halstead, yang notabene adalah bapak teori secondary heterologous infection, telah berubah ke teori genetik (1992) untuk menerngkan pertanyaan – pertanyaan di atas. Dan saya setuju denmgan pendapat Halstead tersebut. Dimana menurut saya, arti genetik tersebut adalah reaksi hipersinsitivitas (reaksi alergi). Jadi reaksi imun yang berlebihan terhadap virus dengue inilah yang menyebabkan seseorang dapat terkena DBD. Perubahan gen virus dengue atau berubahan gen individu juga dapat menyebabkan terjadinya epidemi DBD di Kuba 1991 atau epidemi di India Tahun 1997, Dan bahkan bukan tidak mungkin pada suatu nanti epidemi DBD akan menyerang bagian dunia yang lebih luas lagi.
Sedangkan dasar patosifiologi DBD menurut saya adalah reaksi terhadap hipersensitif tipe III (Tipe Kompleks Imun) dengan variasi terjadinya reaksi autoimun terhadap trombosit (terbentuknya antibodi trombosit). Dasar untuk menyatakan bahwa patosifiologi DBD adalah hipersensitivitas tipe II karena telah dibuktikan tersebarnya kompleks imun ke hampir seluruh jaringan tubuh (dinding pembuluh darah, ginjal, otak, pankreas, sendi, sum-sum tulang, trombosit). Padahal secara teori setelah antigen (virus) tersbut diikat oleh antibodi, sel Makrofag dengan cepat menghancurkan seluruh kompleks antigen antibodi tersebut sehingga, tidak ada kompleks imun yang menyebar dan mengendap ke jaringan – jaringan tubuh. Antibodi diberikan Tuhan kepada manusia untuk menangkap benda asing dan kemudian dihancurkan (jadi adalah suatu kejanggalan dengan menyatakan bahwa setelah terbentuk antibodi IgG.non-neutralizing antibody justru virus dipacu untuk bereplikasi seperti diterangkan oleh teori infection enhancing antibody). Kompleks Imun tidak dapat dihancurkan apabila terjadi defek / disfungsi sistem sel fagosit (manosit, makrofag). Dan sampai sekarang diakui memang sel taraget virus dengue untuk hidup adalah monosit makrofag dan sel Kupffer (bukan trombosit). Jadi logis apabila terjadi penyebaran kompleks imun ataua terjadi reaksi hipersensitivitas tipe III. Reaksi hipersisnsitivitas tipe III ini dapat terjadi baik pada individu yang membentuk IgM saja (infeksi primer) atau IgG (Infeksi sekunder). Yang penting harus terjadi defek / disfungsi di sel – sel makrofag. Dan setelah makrofag kembali pada fungsinya semula/ terbentuknya sel – sel makrofag baru , barulah terjadi penghancuran kompleks – kompleks imun tersebut sehingga terjadi kerusakan jaringan tubuh. Virus sendiri didalam sel targetnya dapat dihancurkan oleh sel T sitotoksik (seperti teori apoptosis) dan sel K dengan mekanisme ADCC.
Teori HS tipe III bertambah kuat apabila dapat ditemukan juga terjadinya reaksi autoimun. Reaksi autoimun ini ternyata dapat ditemukan pada pasien DBD dengan terbentuknya antibodi trombosit (antibodi trombosit +) pada 63 % sampel, yang terbukti sebagai peneybab utama trombositopenia. Secara teori, pada setiap individu terdapat limposit autoreaktif yang mempunyai respon autoantigen. Tidak terjadinya reaksi autoimun pada manusia karena adanya sistem imunoregulator untuk mempertahankan homeostasis. Banyaknya kompleks imun yang menempel pada trombosit memberikan rangsang yang kuat kepada limposit autoreaktif dan mempersulit sistem imunoregulator. Sehingga terbentuklah antibodi trombosit secara sementara waktu sampai dengan sistem imunoregulator berhasil mengontrol homeostasis kembali (antibodi trombosit menjadi negative kembali). Adanya antibodi trombosit akan menyebabkan trombosit – trombosit normal pun dihancurkan,. Sehingga logis walaupun sumsum tulang menunjukan hiperselular dan jumlah megakariosit meningkat, trombosit yang terhitung diperifer tetap rendah atau malah menurun tajam pada fase akhir DBD, untuk kemudian meningkat lagi dengan cepat (Seperti terlihat pada pasien – pasien DBD tertentu). Padahal Suplai trombosit dari sumsum tulang pada keadaan trombositopenia berat dapat berjumlah 240.000/mm3.
Teori HS tipe III pun dapat bertambah kuat pula bila pemberian steroid memberikan efek yang baik, ada 4 hal yang menyebabkan kegagalan pemberian steroid, yaitu :
1. Dosis yang digunakan bukan dosis imunorepresif dan tipe steroid yang diberikan bukan golongan steroid kuat tetapi steroid lemah seperti hidrokortison.
2. Pemberian steroid sudah terlambat seperti sudah terjadi syok atau DBD > 5 Hari.
3. Steroid jangan diberikan kepada pasien yang terbukti terjadi perdarahan gastrointestinal(melena).
4. Steroid akan kurang berefek bila diberikan kepada DBD > 5 hari dengan antibodi trombosit (-).
Catatan : Secara sepintas Roit Tahun 1997 dalam Essential Immunology menyatakan kemungkinan HS tipe III sebagai dasar patosifiologi DSS (Roit,I.M : Roit’s Essential Immunology, 9th Edition, Blackwell Science, 1997 : 351).
Satu hal lagi yang menurut saya juga memperkuat teori HS tipe III adalah suatu penelitian yang menunjukan bahwa trombositopenia akibat penghancuran diperifer lebih berperan daripada trombositopenia akibat penekanan sumsum tulang, baik pada fase demam < 5 hari atau ≥ 5 hari (bandingkan dengan teori yang sampai saat ini dianut yang menyatakan bahwa trombositopenia pada demam < 5 hari oleh karena penekanan sumsum tulang dan > 5 hari oleh karena kehancuran trombosit diperifer).
III. MASALAH PROTOKOL TERAPI
Protokol terapi yang ditetapkan DepKes tidak menjadi masalah bagi penganut teori virulensi virus maupun teori secondary heterologous infection. Tetapi protokol terapi ini dapat menjadi masalah besar bagi penganut teori hipersensitivitas tipe III dengan antibodi trombositnya.
Bagan 6 (Protokol 1)
a. Pasien tersangka DBD datang ke RS / Puskesmas dengan Hb/Ht/Trombosit normal kemudian langsung dipulangkan dengan nasihat minum banyak – banyak dan harus kontrol keesokan harinya.
* Masalah
Dalam tempo satu hari itu segala hal yang buruk dari DBD (Perdarahan otak, perdarahan massif, syok, trombositopenia berat) dapat saja terjadi. Dan kemungkinannya menurut saya ± 60% apabila demam < 5 hari dan ± 10% apabila demam ≥ 5 hari. Air dapat banyak menunda syok akibat perdarahan hanya untuk sementara waktu saja. Jatuhnya jumlah trombosit sampai menjadi < 20.000/mm3 dapat tanpa perdarahan tetapi merupakan faktor resiko untuk terjadinya perdarahan spontan termasuk perdarahan otak. Belum lagi kalau pasien terkena trauma dirumah. Trauma yang terjadi dirumah seperti menggaruk – garuk hidung, benturan, banyak bergerak, aspirin dan sebagainya lebih besar peranannya dalam memicu terjadinya perdarahan spontan ketimbang jumlah trombosit. Minum air banyak – banyak tidak dapat menahan jatuhnya jumlah trombosit secara tajam atau meningkatkan jumlah trombosi. DBD yang terjadi pada orang dewasa dengan mudah akan mencari air secara otomatis karena adanya rangsangan haus. Oleh karena itu pada suatu penelitian DBD dewasa didapatkan hanya ± 30 % DBD dewasa yang menunjukan homokosentrasi meningkat. Bahkan yang lebih fantastis adalah apa yang dilakukan oleh kalayanarooj dan kawan – kawan pada anak – anak Thailand berumur 1/2 sampai dengan 14 Tahun. Ternyata hematokrit meningkat hanya terjadi pada 15,7 % dari 189 sampel. Hilangnya darah, elektrolit, jumlah trombosit dan gangguan keseimbangan asam basa lebih memegang peranan penting. Dan ini juga tak dapat diatasi dengan minum air banyak – banyak.
Ø Saran
o Apabila mampu, periksalah antibodi trombosit (AbTr)
Apabila AbTr positif dan demam < 5 hari, pasien dirawat serta berikan steroid dosis imunosupresif.
Apabila ABTr Negative dan demam < 5 hari,pasien dipulangkan dan diberikan steroid dosis imunosupresif. Demam ≥ 5 hari dan AbTr (+), pasien dirawat dan berikan steroid dosis imunosupresif. Apabila ≥ 5 hari dab AbTr (-), pulangkan tanpa steroid.
o Apabila kurang mampu, AbTr tidak diperiksa
Apabila demam < 5 hari, pasien dipulangkan dengan steroid dosis imunosupresif.Apabila demam ≥ 5 hari, pasien dipulangkan tanpa steroid.
Catatan : Pasien yang dipulangkan tidak harus kontrol keesokan
harinya, kecuali terjadi perburukan bintik – bintik merah yang bertambah banyak, mimisan dan sebagainya.
b. Hb↑, Ht↑, trombosit normal
Tentukan dalam tempo 4 jam (observasi) dengan pemerikan cairan infuse R1. 4 jam / Kolf. Apakah pasien akan dipulangkan atau dirawat. Apabila pulang. Kontrol keesokan harinya.
Ø Masalah
Setuju dengan protokol, tetapi dengan masalah 1a.
Ø Saran
Sama dengan 1a.
c. Hb, Ht normal, trombosit antaran 100.000 – 150.000/mm3.
Tentukan dalam tempo maksimal 8 jam (obsevasi) dengan pemberian cairan infuse RL 4 jam/kolf, apakah pasien akan dipulangkan atau dirawat. Apabila pulang, kontrol keesokan harinya.
Ø Masalah
Secara patofisiologi dalam keadaan pasien seperti 1c, sebenarnya tidak jelas bagaimana pemberian cairan RL 1000cc dapat menaikkan jumlah trombosit, Pasien seperti itu sebaiknya dipulangkan saja tanpa harus observasi.
Masalah – masalah lain sama dengan 1a.
Ø Saran
Pasien seperti 1c dipulangkan saja.
Saran – saran lain sama dengan 1a.
Indikasi Perawatan
A. Dalam protokol disebutkan bahwa indikasi pasien DBD dirawat bila didapatkan :
a.DBD tanpa perdarahan masif dengan : 1.HB, Ht normal, trombosit ≤ 100.000/mm3
2.Hb↑,Ht↑,trombosit ≤ 150.000/mm3
b. DBD dengan perdarahan masif, dengan atau tanpa syok.
c.DBD dengan syok, dengan atau tanpa perdarahan.
B. Bila berdasarkan teori hipersensitivitas tipe III, indikasi rawat ialah . 1. DBD dengan perdarahan nyata misalnya mimisan, perdarahan gusi dan sebagainya.
2. DBD dengan syok
3. DBD tanpa syok dan tanpa perdarahan nyata
a. Mampu memeriksa AbTr
1. AbTr (+)
2. AbTr (-)
Baru dirawat bila : - trombosit ≤ 100.000/mm3
Hb↑,Ht↑,(setelah observasi)
b. Kurang mampu memeriksa AbTr
Trombosit ≤ 100.000/mm3
Hb↑ , Ht↑ , (Setelah observasi)
Indikasi Pulang
A. Dalam protokol disebutkan1. 1.KU, Kesadaran, hemodinamik baik, Bebas demam, Hb, Ht, trombosit normal minimal 1 x 24 jam.
2.Trombosit dapat belum normal (≥ 50.000/mm3) asalkan kontrol lagi keesokan harinya
Catatan (dalam protokol) : Bila Pasien pulang sebelum hari ke – 7 sakit, harus kontrol keesokan hariny Bila pasien pulang dan kemudian KU memburuk, kontrol lagi keesokan harinya.
B. Berdasarkan teori hipersensitivitas tipe III
1. KU, Kesadaran, hemodinamik baik, Bebas demam, Hb, Ht, Trombosit normal minimal 1 x 24 jam tetapi AbTr harus negative (apabila mampu memeriksanya).
2. AbTr (+) dapat dipulangkan asalkan jumlah trombosit 2 x 24 jam > 100.000/mm3
3. Bila tidak mampu periksa antibodi trombosit, pasien baru dipulangkan bila trombosit > 100.000/mm3 selama 2 x 24 jam berturut – turut, Hb, Ht, normal dan bebas demam.
Catatan : pasien kontrol keesokan harinya apabil kemudian KU memburuk.
Masalah Terapi
A. Dalam Protokol :
- Tak ada indikasi pemberian steroid.
- Transfusi trombosit hanya bila ada perdarahan masif dan jumlah trombosit < 100.000/mm3
B. Berdasarkan teori hipersensitif tipe III :
o Steroid dosis imunosupresif selalu diberikan kepada DBD < 5 hari.
o Steroid dosis imunosupresif hanya diberikan kepada DBD ≥ 5 hari bila AbTr (+) dengan jumlah trombosit 50.000/mm3 – 150.000/mm3. Baik dengan perdarahan ataupun tidak. Sebab fungsi steroid pada DBD > 5 hari dengan AbTr (+) hanya untuk mencegah penurunan tajam jumlah trombosit (mencegah jangan sampai trombosit turun secara mendadak menjadi < 20.000/mm3).
Kontra indikasi pemberian steroid :
· Perdarahan gastrointestinal
· DBD > 5 hari dengan AbTr (-)
· Transfusi Trombosit
Transfusi trombosit dapat diberikan pada pasien dengan jumlah trombosit < 100.000/mm3, AbTr harus negative walaupun tanpa perdarahn masif.
Transfusi darah juga dapat diberikan pada pasien dengan AbTr (+) hanya apabila ada perdarahan masif dan jumlah trombosit < 30.000/mm3. Serta harus mendapatkan perlindungan steroid.
Catatan : Steroid dosis imunosupresif adalah steroid dengan dosis setara setara dengan metilprednisolone > 1 mg/kg bb/hari dan diberikan tidak lebih daripada 5 hari.
IV. PENUTUP
Demikian telah dicoba suatu usaha untuk mendiskusikan kembali protokol Terapi DBD Dewasa di Indonesia.
Pada akhirnya, hanya Allah-lah yang Maha Pintar dan tempat kita bertanya serta memohon untuk selalu ditunjukan pada jalan-Nya yang lurus.
Semoga ada manfaatnya bagi kita semua.
Amin, ya robbal ’alamin
Wasalam,
Dr. TAUFIQ M. WALY Sp.P.D
BAGAN 6
PROTOKOL 1 TERSANGKA DEMAM BERDARAH DENGUE DEWASA :
OBSERVASI & PEMBERIAN CAIRAN DI RUANG OBSERVASI
Sumber : Tata laksana Demam Dengue / Demam Berdarah Dengue : Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Direktorat Jenderal Pemberantasan Penyakit menular dan Penyehatan Lingkungan Pemukiman, 1999
Tulisan ini dikirimkan kepada:
1. Menteri kesehatan Republik Indonesia
2. Menterri Pendidikan Nasional
3. Kepala Direktorat PPBB Direktorat Jenderal PPM & PLP, Departemen Kesehatan Republik Indolesia
4, Kanwil Departemen kesehatan.Jawa Barat
5. Rektor Universitas Indonesia
6. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
7. Prof.D r. dr. Sumarmo P.SudarmoS. p.A.( K.)
8. Dr.dr.Sri Rezeki S Hadinegoro.Sp .A(. K.)
9. ProfDrd. r.k armeLl . TampuboloSn.p .P.l).K. IIOM
10. dr.Zubairi Djoreban,Sp.P.D., KHOM
ll. dr.Iskandar Zulkarnain Sp .P.D. KPTI
12 d.R.H.H. Nelwan,Sp.P.D. KPTI
13. dr.Herdiman T . Pohan, Sp.P.D. KPTI
14. dr.Djoko Widodo.S p.P.D. KPTl
15. Prof.Dr.dr.Eddy Soewandojo, Sp..P.D.
16. Dr.dr. Sutaryo, Sp.A.( K.)
17. Prof. dr.Agus Sjahrurachman, Sp.Mik.
